KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1.         BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI 

BEXGRATİN 75 mg Yumuşak Kapsül        

2.         KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:

Beksaroten                                                                                          75 mg

Yardımcı madde(ler):

Yardımcı maddeler için 6.1.’e bakınız.             

3.    FARMASÖTİK FORM            

Yumuşak Kapsül.

İçinde beyaz süspansiyon bulunan, beyaz renkli oblong yumuşak kapsüller.

4.         KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1.   Terapötik endikasyonlar

Bexgratin en az bir sistemik tedaviye dirençli erişkin hastalarda ileri evre (EORCT evre IIB, III, IV) kutanöz T-hücreli lenfomanın cilt bulgularının tedavisinde endikedir.

4.2.   Pozoloji ve uygulama şekli

Beksaroten tedavisi sadece KTHL hastalarının tedavisinde tecrübeli doktorlar tarafından başlatılmalı ve sürdürülmelidir.

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Önerilen başlangıç ??dozu 300 mg/m²/gün’dür. Vücut yüzey alanına göre, başlangıç ??dozu hesaplama aşağıdaki gibidir:

Doz modifikasyonu kılavuzu: Toksisite nedeniyle gerekli olması durumunda 300 mg/m²/gün doz seviyesi, önce 200mg/m²/gün’e sonra 100 mg/m²/gün’e ayarlanabilir veya geçici olarak ara verilebilir. Toksisite kontrol altına alındığında, yukarı doğru dikkatle doz ayarlanması yapılabilir. Uygun klinik izleme ile her hasta 300 mg/m²/günüzerindeki dozlardan yararlanabilir. 650 mg/m²/gün'den daha büyük dozlar KTHL olan hastalardadeğerlendirilmemiştir. Klinik çalışmalarda, beksaroten KTHL olan hastalara 118 haftaya kadar uygulanmıştır.Tedaviye hastanın fayda gördüğü sürece devam edilmelidir.

Uygulama şekli:

Ağızdan alınır.

Bexgratin kapsül yemek ile tek bir oral doz olarak alınmalıdır. Kapsül çiğnenmemelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda resmi bir çalışma yapılmamıştır. Klinik farmakokinetik veriler beksaroten ve metabolitlerinin üriner eliminasyonunun beksaroten için küçük bir boşaltım yolu olduğuna işaret etmektedir.Değerlendirilen tüm hastalarda, beksarotenin tahmini renal klerensi 1 ml/dakika’dan azdır. Bu sınırlı verilerinışığında, böbrek yetmezliği olan hastalar beksaroten tedavisi sırasında dikkatle izlenmelidir.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda kullanılmamalıdır.

Pediyatrik popülasyon:

Çocuklarda beksaroten güvenlik ve etkinliği (18 yaşın altındaki) belirlenmemiştir. Herhangi bir veri mevcut değildir. Bu sebeple BEXGRATİN 18 yaşın altındaki çocuklarda kullanılmaz.

Geriyatrik popülasyon:

Klinik çalışmalarda KTHL hastalarının toplam sayısı: 60 yaş ve üzeri % 61, 70 yaş ve üzeri % 30’dur. 70 yaş veya üzeri ve daha küçük olan hastalar arasında güvenlik açısından önemli bir fark bulunmamıştır, ancak bazı yaşlı hastaların beksaroten duyarlılığı göz ardı edilmemelidir. Yaşlılarda standart doz kullanılmalıdır.

4.3.   Kontrendikasyonlar

• Etkin madde veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık
• Gebelik ve laktasyon
• Etkili doğum kontrol önlemi almamış çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar
• Pankreatit geçmişi
• Kontrolsüz hiperkolesterolemi
• Kontrolsüz hipertrigliseridemi
• Hipervitaminoz A
• Kontrolsüz tiroid hastalığı
• Karaciğer yetmezliği
• Devam eden sistemik enfeksiyon

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Genel: Bexgratin kapsül retinoidlere karşı aşırı duyarlılığı olduğu bilinen hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Çapraz reaksiyon hiçbir klinik durumda görülmemiştir. BEXGRATİN alan hastalar transfüzyon amacıyla kan bağışında bulunmamalıdır. BEXGRATİN’in içeriğindeki butillenmiş hidroksianisol mukoz membranlarda tahrişe neden olabilir, bu nedenle kapsüller olduğu gibi yutulmalı ve çiğnenmemelidir.

Lipidler: Klinik çalışmalarda beksaroten kullanımı ile bağlantılı olarak olarak hiperlipidemi tespit edilmiştir. Açlık kan lipid tayinleri (trigliseridler ve kolesterol) beksaroten tedavisi başlamadan önce ve genellikle iki ila dört haftaiçinde ortaya çıkan lipid yanıt sağlanana kadar haftalık aralıklarla, daha sonra da aylık aralıktan daha az olmayacak şekilde yapılmalıdır. Açlık trigliseridleri beksaroten tedavisi öncesinde normal olmalıdır veya uygun müdahale ilenormale getirilmelidir. Her girişim, klinik sekellerin riskini azaltmak için trigliserid seviyelerini 4.52 mmol/l’nin altında tutmak için yapılmalıdır. Açlık trigliseridleri yüksekse veya tedavi sırasında yükselmişse, antilipemik tedavitavsiye edilir ve gerektiğinde doz azaltmaları (300 mg/m²/gün'den 200 mg/m²/gün'e ve gerekirse 100 mg/m²/gün'e)veya tedavinin kesilmesi önerilir. Klinik çalışmalardan elde edilen veriler beksaroten konsantrasyonlarınınatorvastatinin birlikte uygulanmasından etkilenmediğini göstermektedir. Ancak, gemfibrozilin birlikte uygulanmasıbeksaroten plazma konsantrasyonlarında önemli artış ile sonuçlandığı için gemfibrozil ile beksarotenin birlikte kullanılması önerilmez (bkz. bölüm 4.5). Serum kolesterolün yükselmesi mevcut tıbbi uygulamaya göreyönetilmelidir.

Pankreatit: Açlık serum trigliserid yükselmeleri ile ilişkili akut pankreatit klinik çalışmalarda bildirilmiştir.Potansiyel yarar riskten fazla olmadıkça pankreatit için risk faktörleri olan (pankreatit erken atakları, kontrolsüzhiperlipidemi, aşırı alkol tüketimi, kontrolsüz diyabet, safra yolları hastalığı ve trigliserit düzeylerini arttırdığı veya pankreas toksisitesi ile ilişkili olduğu bilinen ilaçlar), KTHL hastaları beksaroten ile tedavi edilmemelidir.

Karaciğer Fonksiyon Testi (KFT) anormallikleri: Beksaroten kullanımı ile ilişkili KFT yükselmeleri bildirilmiştir.Devam eden klinik çalışmalardan elde edilen verilere dayanarak, dozun azaltılması ya da tedavinin kesilmesini takiben hastaların % 80’ninde bir ay içinde KFT  yükselmesi düzelmiştir. Temel karaciğer fonksiyon testlerisağlanmalıdır ve karaciğer fonksiyon testleri ilk ay içinde haftada bir, sonra ayda bir dikkatle takip edilmelidir. Test sonuçlarının SGOT/AST, SGPT/ALT, veya bilirubin için normal değerlerin üst sınırının üç kat daha fazlasınaulaşması halinde, beksaroten tedavisinin askıya alınması veya kesilmesi göz önünde bulundurulmalıdır.

Tiroid fonksiyonu testi değişiklikleri: Tiroid fonksiyonu testlerindeki değişiklikler beksaroten alan hastalarda gözlemlenmiştir. Bu değişiklikler çoğunlukla tiroid hormon (toplam tiroksin [toplam T₄]) ve tiroid stimüle edici hormon (TSH) seviyelerinde geri döndürülebilir azalma olarak görülmüştür. Temel tiroid fonksiyon testleri en az ayda bir izlenmeli ve hipotiroidizm ile ilişkili semptomların ortaya çıkmasına göre belirlenmelidir. Beksaroten tedavisi gören semptomatik hipotiroidizm hastaları tiroid hormonu takviyesi ile tedavi edilmiştir.

Lökopeni: Beksaroten tedavisi ile ilişkili lökopeni, klinik çalışmalarda bildirilmiştir. Vakaların çoğunda doz azaltılması ya da tedavinin kesilmesinden sonra düzelmiştir. Diferansiyel sayımı ile beyaz kan hücresi sayımı tayinibaşlangıçta, ilk ay içinde haftalık ve daha sonra aylık olarak yapılmalıdır.

Anemi: Beksaroten tedavisi ile ilişkili anemi klinik çalışmalarda bildirilmiştir. Hemoglobin tayini tedaviye başlamadan ve tedaviye başlanılan ilk ay için haftalık ve daha sonra aylık olarak yapılmalıdır. Hemoglobindekiazalmalar mevcut tıbbi uygulamaya göre yönetilmelidir.

Lens opasitesi: Beksaroten tedavisini takiben, bazı hastalarda daha önce tespit edilmemiş lens opasiteleri veya tedavi süresi veya maruz kalınan doz seviyesi ile ilgili olmayan önceden var olan lens opasitelerinde bir değişiklik olduğu gözlenmiştir. Klinik çalışmalarda temsil edilen yaşlı hasta popülasyonunda katarakt oluşumunun yüksek prevalansı ve doğal oranı göz önüne alındığında, beksaroten tedavisi ve lens opasitesi oluşumunun insidansı arasında belirgin bir ilişki bulunamamıştır. Ancak, insanlarda lens opasitesi oluşumu, uzun süreli beksaroten tedavisinin yan etkilerinden hariç tutulmamıştır. Görsel zorluklar yaşayan beksaroten ile tedavi edilen her hasta uygun bir göz muayenesi olmalıdır.

A vitamini takviyesi: Beksaroten ile A vitamininin ilişkisinden dolayı, potansiyel ilave yan etkileri önlemek için hastalar A vitamini takviyelerini ≤15,000 IU/gün ile sınırlamalıdırlar.

Diyabet hastaları: İnsülin, insülin salgılanmasını artıran ajanlar (örneğin sülfonilüreler) veya insülin-sensitizörleri(örneğin tiyazolidindionlar) kullanan hastalara beksaroten uygulanırken dikkatli olunmalıdır. Bilinen etkimekanizmasına göre, beksaroten potansiyel olarak bu maddelerin etkisini artırarak hipoglisemiye sebep olabilir.Monoterapi olarak beksaroten kullanımı ile ilişkili hipoglisemi vakası bildirilmemiştir.

Fotosensitivite: Bazı retinoidlerin kullanımı fotosensitivite ile ilişkilendirilmiştir. In-vitro verilerin gösterdiği gibi beksarotenin potansiyel olarak ışığa duyarlılığı artıran bir etkisi olabilir, bu nedenle hastalar beksaroten tedavisi süresince güneş ışığı maruziyetini minimize etmeli ve güneş lambalarından uzak durmalıdır.

Oral kontraseptifler: Beksaroten potansiyel olarak metabolik enzimleri indükleyerek teorik olarak östroprogestifkontraseptif etkinliğini azaltabilir. Bu nedenle beksaroten tedavisi çocuk doğurma potansiyeli olan bir kadın için tasarlandıysa, güvenilir, hormonal olmayan bir kontrasepsiyon gereklidir, çünkü beksaroten malformatif riski yüksek bir terapötik sınıfa aittir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Diğer maddelerin beksaroten üzerinde etkileri:

Beksaroten ile etkileşimleri değerlendirmek için resmi bir çalışma yapılmamıştır. Beksarotenin Sitokrom P450 3A4(CYP3A4) oksidatif metabolizmasının dayanarak ketokonazol, itrakonazol, proteaz inhibitörleri, klaritromisin ve eritromisin gibi diğer CYP3A4 substratlarıyla birlikte uygulandığında teorik olarak plazma beksarotenkonsantrasyonlarında bir artışa sebep olabilir. Ayrıca, rifampisin, fenitoin, deksametazon veya fenobarbital gibiCYP3A4 indükleyiciler ile birlikte uygulanması teorik olarak plazma beksaroten konsantrasyonlarında bir azalmayaneden olabilir.

Terapötik aralığı dar olan CYP3A4 substratları (immünosüpresif ajanlar (siklosporin, takrolimus, sirolimus)) veCYP3A4 ile metabolize edilmiş sitotoksik ajanlar (örneğin, siklofosfamid, etoposid, finasterid, ifosfamid,tamoksifen, vinka alkaloidleri) ile kombinasyon halinde kullanıldığında dikkatli olunmalıdır.

KTHL hastalarında plazma beksaroten konsantrasyonlarının bir popülasyon analizi gemfibrozil ile birlikte uygulanması beksaroten plazma konsantrasyonlarında önemli artışlar ile sonuçlandığını göstermiştir. Bu etkileşiminmekanizması bilinmemektedir. Benzer koşullar altında, beksaroten konsantrasyonları atorvastatin veya levotiroksin ile eş zamanlı uygulanması sonucunda etkilenmemiştir. Beksaroten ile gemfibrozilin birlikte uygulanması tavsiye edilmez.

Beksarotenin diğer maddeler üzerinde etkileri:

Beksarotenin CYP3A4'ü indükleyebileceği endikasyonlar bulunmaktadır. Bu nedenle, beksarotenin tekrarlananuygulaması kendi metabolizmasının otomatik indüksiyonuna neden olabilir ve özellikle 300 mg/m²/gün'den daha büyük doz seviyeleri metabolizma hızını artırabilir ve tamoksifen gibi sitokrom P450 3A4 ile metabolize olan diğermaddelerin plazma konsantrasyonlarını azaltabilir. Örneğin beksaroten (bölüm 4.4 ve 4.6) oral kontraseptifetkinliğini azaltabilir.

Laboratuvar testi etkileşimleri: Yumurtalık kanseri hastalarında CA125 test değerleri beksaroten tedavisi ilevurgulanabilir.

Gıda etkileşimleri: Tüm klinik çalışmalarda, hastalar yemekle ya da hemen sonra Bexgratin kapsül almaları için bilgilendirilir.

Bir klinik çalışmada, plazma beksaroten AUC ve Cmax değerleri yağ içeren bir yemek veya glukoz çözeltisininuygulanmasını takiben karşılaştırıldığında yağ içeren yemek uygulamasından sonra önemli ölçüde yüksek bulunmuştur.

Klinik çalışmalarda güvenlik ve etkinlik verileri gıda ile uygulamaya dayalı olduğundan, BEXGRATİN kapsülleringıda ile uygulanması tavsiye edilmektedir.

Beksarotenin Sitokrom P450 3A4 (CYP3A4) oksidatif metabolizmasının dayanarak, greyfurt suyu teorik olarakplazma beksaroten konsantrasyonlarında bir artışa sebep olabilir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye       

Gebelik kategorisi: X

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Beksaroten kullanıldığı zaman doğurganlık çağındaki kadınlarda uygun doğum kontrol önlemleri kullanılmalıdır.Negatif, duyarlı bir, gebelik testi (örneğin serum beta-hCG, beta-HCG) beksaroten tedavisi öncesinde bir hafta içinde sağlanmalıdır. Etkili bir doğum kontrol yöntemi negatif gebelik testinden tedavinin başlatılmasına kadar,tedavi sırasında ve tedavinin kesilmesini takiben en az bir ay boyunca kullanılmalıdır. Doğum kontrolünün gerekli olduğu zaman, aynı anda iki güvenilir doğum kontrol yönteminin kullanılması önerilir. Beksaroten potansiyel olarakmetabolik enzimleri indükleyebilir ve böylece teorik olarak östroprogestatif kontraseptiflerin etkinliğini azaltabilir(bkz. bölüm 4.5).

Bu sebeple eğer Beksaroten tedavisi çocuk doğurma potansiyeli olan bir kadın için amaçlanıyorsa, güvenilir,hormonal olmayan bir kontraseptif yöntem tavsiye edilir. Cinsel partnerleri hamile olan, hamile olma olasılığı olanya da potansiyel olarak hamile olabilecek olan erkek hastalar beksaroten kullandığı sırada ve son dozdan sonra en az bir ay için cinsel ilişki sırasında prezervatif kullanmalıdır.

Gebelik dönemi

Gebe kadınlarda beksaroten kullanımına ilişkin yeterli veri yoktur. Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir. Hayvan ve hasta beksaroten maruziyetlerinin karşılaştırılmasına göre, insanteratojenisitesi için bir güvenlik marjı (bkz. bölüm 5.3) gösterilmemiştir. Beksaroten (bkz. bölüm 4.3) gebeliktekontrendikedir.

Bu tıbbi ürün gebelik sırasında yanlışlıkla kullanılırsa ya da hasta bu tıbbi ürünün kullanımı sırasında gebe kalırsa,hasta, fetüsün potansiyel tehlike altında olduğu hususunda bilgilendirilmelidir.

Laktasyon dönemi

Beksarotenin insan sütü ile atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Beksaroten emziren annelerde kullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite 

Beksarotenin doğurganlık üzerinde etkisi ile ilgili hiçbir insan verisi bulunmamaktadır. Erkek köpeklerde, bazıetkileri (bkz. bölüm 5.3) belgelenmiştir. Doğurganlık üzerindeki etkileri göz ardı edilemez.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanma yeteneği üzerindeki etkileriyle ilgili herhangi bir çalışma yapılmamıştır. Ancak, beksarotenalan hastalarda baş dönmesi ve görme zorlukları bildirilmiştir. Tedavi sırasında baş dönmesi ya da görsel zorluklaryaşayan hastalar araç veya makine kullanmamalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Beksarotenin güvenliği 118 hafta boyunca beksaroten alan 193 KTHL hastasının dahil olduğu klinik çalışmalarda veKTHL olmayan 420 kanser hastasının dahil olduğu diğer çalışmalarda incelenmiştir. Önerilen başlangıç ??dozu (300mg/m²/gün) ile tedavi edilen 109 KTHL hastasında, beksaroten için en sık bildirilen yan etkiler; hiperlipemi((önceden yükselmiş trigliseritler) %74), hipotiroidi (%29), hiperkolesterolemi (%28), baş ağrısı (%27), lökopeni(%20), kaşıntı (%20), güç kaybı (%19), kızarıklık (%16), eksfolyatif dermatit (%15) ve ağrı (%12) olarak tespit edilmiştir.

Beksaroten ile ilgili aşağıdaki yan etkiler önerilen 300 mg/m²/gün'lük başlangıç ??dozu ile tedavi edilen KTHL (N =109) hastalarında yapılan klinik çalışmalarda bildirilmiştir.         Yan etkilerin sıklığı çok yaygın (≥1/10); yaygın(≥1/100, <1/10); yaygın olmayan (≥1/1,000, <1/100); seyrek (≥1/10,000, <1/1,000); çok seyrek (<1/10,000) vebilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor)olarak sınıflandırılır.

Her sıklık grubu içinde, istenmeyen etkiler azalan ciddiyet sırasına göre sunulmaktadır.

Önerilen doz ve endikasyon dışında kullanıldığında görülen ilave yan etkiler (örneğin KTHL'de kullanılan başlangıç??dozu >300 mg/m²/gün ya da KTHL olmayan kanser endikasyonlarında):

Yeni gözlenen yan etkiler: Ekimoz, peteşi, anormal beyaz kan hücreleri, tromboplastin azalması, anormal eritrosit,dehidratasyon, artan gonadotrophic luteinize edici hormon, kilo kaybı, alkalin fosfataz artışı, kreatinin fosfokinazartışı, lipaz artışı, hiperkalsemi, migren, periferik nevrit, parestezi, hipertoni, konfüzyon, anksiyete, duygusal değişkenlik, uyku hali, libido azalması, sinirlilik, gece körlüğü, nistagmus, gözyaşı bozukluğu, kulak çınlaması, tat alma bozukluğu, göğüs ağrısı, aritmi, periferik damar bozukluğu, yaygın ödem, hemoptizi, nefes darlığı, artmışöksürük, sinüzit, farenjit, yutma güçlüğü, ağız ülseri, ağızda moniliyazis, stomatit, dispepsi, susuzluk, anormaldışkı, geğirme, vezikobüllöz döküntü, makülopapüler döküntü, bacak krampları, hematüri, grip sendromu, pelvik ağrı ve vücut kokusu.

Aşağıdaki tekli gözlemler de bildirilmiştir:

Kemik iliği depresyonu, protrombin azalması gonadotrofik luteinize edici hormon azalması, amilaz artışı,hiponatremi, hipokalemi, hiperürisemi, hipokolesterolemi, hipolipemi, hipomagnezemi, anormal yürüme, uyuşukluk,ağız çevresinde parestezi, anormal düşünme, göz ağrısı, hipovolemi, subdural hematom, konjestif kalp yetmezliği,çarpıntı, burun kanaması, damar anomalisi, damar bozukluğu, solukluk, pnömoni, solunum bozukluğu, akciğerbozukluğu, plevral bozukluk, kolesistit, karaciğer hasarı, sarılık, kolestatik sarılık, melena, kusma, laringismus,idrar zorluğu, rinit, iştah artışı, diş eti iltihabı, zona, sedef, fronküloz, kontakt dermatit, sebore, likenoid dermatit,artrit, eklem bozukluğu, idrar retansiyonu, idrara çıkma bozukluğu, poliüri, noktüri, iktidarsızlık, idrarda anormallik,göğüs büyümesi, karsinom, fotosensitivite reaksiyonu, yüz ödemi, halsizlik, viral enfeksiyon, genişlemiş karın.

Yan etkilerin çoğunluğu 300 mg/m²2/gün'den daha büyük dozlarda daha yüksek oranda kaydedilmiştir. Genel olarak, bu yan etkiler doz azaltılması veya tedavinin bırakılması üzerine sekel olmadan çözülmüştür. Ancak, maligniteolmayanlar da dahil olmak üzere beksaroten ile tedavi edilen toplam 810 hasta arasında, ölümcül sonuçları olan üçciddi yan etki (akut pankreatit, subdural hematom ve karaciğer yetmezliği) görülmüştür. Bu yan etkilerden, daha sonra beksaroten ile ilgili olmadığı belirlenen karaciğer yetmezliği bir KTHL hastasında ortaya çıkan tek yan etki olarak belirlenmiştir.

Hipotiroidi genellikle tedavinin başlamasından 4-8 hafta sonra ortaya çıkar. Hipotiroidi asemptomatik olabilir, tiroksin tedavisine yanıt verir ve tedavinin kesilmesiyle giderilir. Beksaroten diğer oral non-retinoid X reseptörü (RXR) selektif retinoidler için farklı bir yan etki profiline sahiptir.

Beksaroten temel RXR-bağlanma aktivitesi nedeniyle, mukokutanöz, tırnak ve saç toksisitelerine daha az olasıklıkla yol açabilir ve; eklem ve kas ağrısı retinoik asit reseptörü (RAR) bağlayıcı maddeler kullanıldığında daha sık bildirilmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr; e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Bexgratin aşırı dozu ile ilgili herhangi bir klinik deneyim bildirilmemiştir. Herhangi bir aşırı doz hasta tarafındansergilenen belirti ve bulgular için destek tedavisi ile tedavi edilmelidir. Klinik çalışmalarda uygulanan 1000mg/m²/gün’e kadar olan beksaroten dozları akut toksik etki göstermemiştir. 1500 mg/kg (9000 mg/m²) ve 720mg/kg (14,400 mg/m²) tekli dozları, sırasıyla sıçanlarda ve köpeklerde, belirgin bir toksisite olmaksızın tolere edilmiştir.

5.         FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu:                    Diğer antineoplastik ajanlar

ATC kodu:                                                      L01XX25

Etki Mekanizması

Beksaroten biyolojik etkisini seçici bağlanması ve üç retinoid X reseptörünün (α, β ve γ) aktivasyonu ile gösterensentetik bir bileşiktir. Bir kez etkinleştirildiğinde, bu reseptörler hücre farklılaşması ve çoğalması, apoptoz veinsülin duyarlılığı gibi süreçleri düzenleyen transkripsiyon faktörleri olarak işlev görürler. Retinoid X reseptörlerinin hücresel fonksiyonlarda ve fizyolojide önemli olan çeşitli reseptör ortakları ile birlikte heterodimerleroluşturma yeteneği beksarotenin biyolojik aktivitesinin retinoik asit reseptörlerini aktive eden bileşiklerinkinden daha farklı olduğunu gösterir.

İn vitro olarak, beksaroten hematopoietik ve skuamöz hücre kökenli tümör hücre dizilerinin büyümesini inhibe eder. İn vivo olarak beksaroten bazı hayvan türlerinde, tümör gerilemesine neden olur ve diğerlerinde tümörün indüksiyonunu önler. Ancak, kutanöz T-hücreli lenfoma (KTHL) tedavisinde beksarotenin etki mekanizması tam olarak bilinmemektedir.

Klinik sonuçlar

Beksaroten kapsül 93 önceden sistemik tedaviye dirençli ileri evre hastalığı olan 193 KTHL hastasının bulunduğuklinik çalışmalarda değerlendirilmiştir. 300 mg/m²/gün'lük başlangıç dozu ile tedavi edilen 61 hasta arasında, hekim tarafından küresel bir değerlendirmeye göre genel yanıt oranı, %3'lük bir klinik tam yanıt oranı ile % 51 (31/61) olarak tespit edilmiştir.

Yanıtlar aynı zamanda tüm ekstrakutanöz KTHL belirtilerinde dikkate alınan beş klinik bulgunun (yüzey alanı,eritem, plak yükselmesi, ölçekleme ve hipo / hiperpigmentasyon) bileşik bir puanlaması ile belirlenmiştir. Bu bileşikdeğerlendirmeye göre genel yanıt oranı %7'lik (4/61) klinik tam yanıt oranı ile % 31 (19/61) olarak tespit edilmiştir.                          

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler   

Emilim:

Emilim/doz orantılılığı: Farmakokinetik 650 mg/m²'lik doza kadar doğrusaldır. Terminal eliminasyon yarı ömür değerleri genellikle bir ve üç saat arasında bulunmuştur. ≥ 230 mg/m² doz seviyesinde tekrar günlük doz uygulamasını takiben, bazı hastalarda C_max ve AUC ilgili tek doz değerlerine göre daha az bulunmuştur. Uzun sürelibirikime dair hiçbir kanıt gözlenmemiştir. Beksaroten farmakokinetik parametreleri tavsiye edilen başlangıç ??günlük doz seviyesi (300 mg/m²), tek doz ve tekrarlanan günlük doz uygulamalarından sonra benzer bulunmuştur.

Dağılım:

Proteine bağlanma/dağılım: Beksaroten yüksek oranda plazma proteinlerine (>% 99) bağlıdır. Organ ya da dokutarafından beksaroten alınımı değerlendirilmemiştir.

Biyotransformasyon:

Metabolizma: plazmadaki beksaroten metabolitleri 6- ve 7-hidroksi-beksaroten ve 6- ve 7-okso-beksaroteni içerir. In vitro çalışmalar metabolik yol olarak glukuronidasyonu ve sitokrom P450 3A4'ün oksidatif metabolitlerinoluşumundan sorumlu başlıca sitokrom P450 izoenzimi olduğunu göstermektedir. In vitro bağlanma vemetabolitlerin retinoid reseptör aktivasyonu profiline, ve plazmadaki ayrı ayrı metabolitlerin göreceli miktarınadayanarak, metabolitlerin beksarotenin retinoid reseptörü aktivasyonunun farmakolojik profili üzerinde çok az etkisi vardır.

Eliminasyon:

Atılım: Ne beksaroten ne de metabolitleri kayda değer bir miktarda idrarla atılmazlar. Beksarotenin tahmin edilenrenal klerensi 1 ml/dakika'dan azdır. Renal atılımı beksaroten için önemli bir eliminasyon yolu değildir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaş:

≥65 yaş 232 hasta ve <65 yaş 343 hasta için elde edilen verilerin popülasyon farmakokinetik analizine dayanarak,yaşın beksarotenin farmakokinetiği üzerinde istatistiksel olarak anlamlı bir etkisinin olmadığı tespit edilmiştir.

Vücut Ağırlığı ve Cinsiyet:

26-145 kg ağırlık aralığında olan 614 hastadan elde edilen verilerin popülasyon farmakokinetiği analizlerine dayanarak, artan vücut ağırlığı ile beksarotenin klerensinin görünür bir şekilde arttığı belirlenmiştir.

Cinsiyetin beksarotenin farmakokinetiği üzerinde istatistiksel olarak anlamlı bir etkisi yoktur.

Irk:

540 kafkas ve 44 afro-amerikan hasta için verilerin popülasyon farmakokinetiği analizlerine dayanarak, beksaroteninfarmakokinetik özelliklerinin afro-amerikanlar ve kafkaslar arasında benzer olduğu saptanmıştır. Diğer ırklar içinbeksarotenin farmakokinetiğindeki potansiyel farklılıkları değerlendirmek için yeterli veri bulunmamaktadır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri:

Beksaroten genotoksik değildir. Karsinojenisite çalışmaları yapılmamıştır. Doğurganlık çalışmaları yapılmamıştır, ancak cinsel açıdan olgunlaşmamış erkek köpeklerde, geri dönüşümlü aspermatogenez (28 günlük çalışma) vetestiküler dejenerasyon (91 günlük çalışma) görülmüştür. Beksaroten cinsel olgunluğa erişmiş köpeklere altı ay boyunca uygulanmıştır, hiçbir testiküler etkisi görülmemiştir. Doğurganlık üzerindeki etkileri göz ardı edilemez.Beksarotenin de, retinoidlerin çoğunluğu gibi, insanlarda da klinik olarak ulaşılabilir sistemik maruziyetteki hayvandeney türlerinde teratojenik ve embriyotoksik olduğu bulunmuştur. Beksarotenin, retinoidlerin çoğunluğu gibi,hayvan deneklerde teratojenik ve embriyotoksik olduğu bulunmuştur; bu sistemik maruziyete insanlarda da klinik olarak ulaşılabilir. Merceğin arka alanını içeren geri dönüşümsüz katarakt beksaroten ile tedavi edilen sıçanlarda veköpeklerde oluşmuştur; bu sistemik maruziyete insanlarda da klinik olarak ulaşılabilir. Bu bulgunun etiyolojisibilinmemektedir. Uzun süreli beksaroten tedavisinin bir yan etkisi olarak insanlarda katarakt oluşumu göz ardıedilmemiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1.  Yardımcı maddelerin listesi

Makrogol 400

Polisorbat 20

Povidon K-90

Bütil hidroksi anizol

Jelatin

Gliserin

Titanyum dioksit (E171)

Saf su

6.2. Geçimsizlikler

Uygulanmaz.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C’nin altındaki oda sıcaklığında ve kuru bir yerde muhafaza ediniz. Şişesini sıkıca kapayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

100 kapsüllük, çocuk kilitli polietilen kapaklı, amber renkli cam şişelerde.

6.6.Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Özel bir gereklilik yoktur.

“Tıbbi ürünlerin kontrolü yönetmeliği” ve “Ambalaj ve ambalaj atıklarının kontrolü yönetmelikleri”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ 

KOÇAK FARMA İlaç ve Kimya Sanayi A.Ş.

Mahmutbey Mah. Kuğu Sok. No:18

Bağcılar / İSTANBUL

Tel.   : 0212 410 39 50

Faks. : 0212 447 61 65

8. RUHSAT NUMARASI(LARI)

2014/578

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ 

    İlk ruhsat tarihi: 25.07.2014

    Ruhsat yenileme tarihi:

10.  KÜB’ÜN YENİLENME TARİHİ